近期，微生物改造技术全国重点实验室尹贻贞教授课题组、武大雷教授课题组联合中科院青岛生物能源与过程研究所副研究员李峰伟，在环肽类药物从头发现领域取得新进展，相关成果以研究论文形式发表于PNAS期刊，题为“De novo Discovery of a Molecular Glue-like Macrocyclic Peptide that Induces MCL1 Homodimerization”。李峰伟、山东大学硕士毕业生张萌萌和刘超为本文共同第一作者，尹贻贞教授、武大雷教授、李峰伟副研究员为本文共同通讯作者，山东大学为第一完成单位和通讯作者单位。^[1-2]

研究团队以BCL-2家族抗凋亡蛋白——髓系白血病蛋白1（MCL1）为靶点，从构建的大容量环肽库中从头筛选出一个高亲和力环肽5L1（KD值为7.1 nM）。进一步研究确证了5L1能够作为分子胶，与两个MCL1的BH3结合口袋同时结合，诱导同源二聚化，阻断其与下游促凋亡蛋白的相互作用，从而发挥抗血液肿瘤潜力。该研究不仅为开发高特异性MCL1抑制剂提供全新思路，也展现了环肽在分子胶研究领域的独特优势与功能。^[1-2]

山东大学生命环境研究公共技术平台为本研究提供了重要技术支撑。研究成果综合应用了平台的蛋白品控仪、生物大分子相互作用分析仪、圆二色光谱仪、激光共聚焦显微镜、X射线衍射仪等测试分析技术（图1）：

1.利用蛋白品控仪Tycho NT.6（Nanotemper）进行了蛋白质量及稳定性分析。

2.借助基于表面等离子共振原理SPR的生物分子相互作用分析仪Biacore T200（Cytiva）的单循环动力学方法，应用生物素捕获法，以BCL-2家族抗凋亡蛋白——髓系白血病蛋白1（MCL1）为靶点，检测分析靶标蛋白与筛选出的环肽间的相互作用亲和力与动力学，并筛选出高亲和力环肽5L1（KD值为7.1 nM），该环肽能特异性抑制MCL1的功能。

3.应用圆二色光谱仪CD J-1500（Jasco）比较分析，确认了突变蛋白的二级结构与野生蛋白几乎无差异。

4.应用蛋白质单晶衍射仪X-ray（Rigaku XtaLAB Synergy），通过晶体学分析揭示5L1与MCL1的复合物结构，结构分析显示，5L1能够同时结合两个MCL1分子，诱导其同源二聚化，阻断BH3-only结合位点。

5.应用流式细胞术和激光共聚焦显微镜LSM 880（Zeiss），研究了荧光标记的分子5L1-TAT-zK(FAM)在细胞内的定位，显示5L1-TAT能够诱导肿瘤细胞的线粒体凋亡。

图1 仪器设备及其测试结果。A.Tycho NT.6与蛋白品质结果B.Biacore T200与亲和力结果C.CD J-1500与二级结构估算结果D. X-ray与散射曲线及模型E. LSM 880与成像结果^[1]

生命环境研究公共技术平台位于山东大学青岛校区第周苑A座N1楼一层，包含物化分离分析、蛋白质科学、物质结构鉴定、生物工程、显微成像和种质资源共六大分平台。仪器使用预约入口https://gxpt.sdu.edu.cn/lims/，欢迎校内外师生预约测试。

参考文献

[1]Li F, Zhang M, Liu C, et al. De novo discovery of a molecular glue-like macrocyclic peptide that induces MCL1 homodimerization[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025, 122(13): e1868961174. https://doi.org/10.1073/pnas.2426006122

[2]尹贻贞，武大雷，李峰伟.微生物改造技术全国重点实验室在环肽类药物从头发现领域取得新进展[Z]. 2025.https://www.view.sdu.edu.cn/info/1021/200527.htm